L'évêché de Lombez ne fut créé qu'en 1317, lors du redécoupage ecclésiastique opéré par le pape Jean XXII dans le sud de la France. A cette date, le bourg devint une cité, l'église fut érigée au rang de cathédrale et les moines formèrent dès lors un chapitre de chanoines augustins au service d'un évêque.
Jean XXII éleva le dernier abbé de Lombez au rang d'évêque ; il s'agissait d'Arnaud-Roger de Comminges (1317-1328), fils et frère de comtes de Comminges, une famille proche du pape. Sous l'épiscopat de son successeur, Jacques Colonna (1328-1341), issu d'une illustre famille italienne, le poète Pétrarque fut nommé chanoine de Lombez et y séjourna les quelques mois de l'été 1330. C'est certainement sous l'épiscopat de Jacques Colonna que débuta la reconstruction de la cathédrale.
Le nouveau chapitre était formé de douze chanoines, quatre hebdomadiers, vingt-huit prébendiers, deux diacres, deux sous-diacres, huit clercs et huit enfants de choeur. Parmi les chanoines, trois d'entre eux détenaient les dignités de prévôt, archidiacre et sacriste, ce dernier assurant aussi la fonction de curé de la paroisse. Un quatrième possédait l'office de la précentrerie (chantre).
Inspirée de l'église des Jacobins de Toulouse, la cathédrale de Lombez se compose de deux vaisseaux d'inégales largeurs et longueurs, répondant à des fonctions bien précises lors de sa construction : la nef majeure, plus large, accueillait le choeur liturgique avec les stalles des chanoines, ouvrant sur le sanctuaire et l'autel majeur dans l'abside ; le petit vaisseau, au nord, était la nef de paroisse. Un déambulatoire autour du sanctuaire permettait d'en faire le tour et d'accéder à la chapelle de la Vierge par le pan oriental de l'abside. Ainsi, la compartimentation de l'espace mise en place par la réforme grégorienne était pleinement appliquée à Lombez.
Il semblerait que la chevauchée du Prince Noir, dans le troisième quart du 14e siècle, ait quelque peu touché la cathédrale, qui, par contre, ne parut pas souffrir d'importants dégâts lors des Guerres de religion du 16e siècle. Dans les deux cas, les données historiques restent insuffisantes pour donner une véritable conclusion sur le sujet.£Au 17e siècle, le mobilier de la cathédrale fut renouvelé, mais les dispositions médiévales furent conservées. Au 18e siècle, l'avant-dernier évêque, Fénelon (1771-1787), ou son prédécesseur Cerisy (1751-1771) bouleversèrent l'aménagement intérieur de la cathédrale pour l'adapter aux préceptes tridentins qui se généralisaient alors. La consécration de la cathédrale n'eut lieu qu'en 1770, aucune preuve d'une consécration antérieure n'ayant pu être trouvée. Vers la même date, le sol de l'église fut rehaussé pour atténuer l'humidité intérieure due à la proximité du canal et de la rivière.
En 1790, l'Assemblée constituante supprima de nombreux évêchés, dont celui de Lombez qui fut rattaché au diocèse d'Auch. Le chapitre de chanoines cessa d'exister mais l'église conserve encore le titre honorifique de cathédrale. Alexandre Chauvigny de Blot (1787-1790), le dernier évêque de Lombez, refusa d'abandonner sa charge épiscopale mais fut contraint de s'exiler à Londres où il finit ses jours en 1805. Aux 19e et 20e siècles furent effectuées de nombreuses restaurations dans la cathédrale : en 1875, les voûtes et les piliers des nefs étaient réparées ; les boiseries du choeur et de l'orgue étaient vernies, tandis que les nervures, les clefs de voûte et les arcs doubleaux recevaient une décoration peinte. En 1880, l'orgue et les verrières bénéficièrent d'une restauration importante. Le cimentage du sol des nefs et des chapelles fut effectué en 1893 par le curé Saint-Ange.
Les verrières furent à nouveau restaurées, par les Beaux-arts cette fois, en 1954 ; trois ans après, le toit des sacristies fut réparé. En 1960, les Beaux-arts restaurèrent la façade sud de la cathédrale, puis dégagèrent le sol d'origine du clocher et installèrent un parquet au premier étage en 1970.
