Malgré quelques tentatives d'aménagements portuaires aux siècles précédents, les premiers travaux d'envergure datent du début du XVIIIe siècle et il faut attendre le second quart du XIXe siècle pour que l'activité portuaire connaisse un développement notable : le nombre de bateaux de haute mer atteint 550 en 1834 et 1795 dès 1852. Entre 1860 et 1914, le port de Port-la-Nouvelle compte 1200 entrées/sorties par an. En 1929, la Société des Pétroles de Languedoc implante une première unité de stockage d'hydrocarbures, vocation durable du port. La darse pétrolière destinée au trafic des hydrocarbures est creusée entre 1964 et 1966, puis agrandie dans les années 1970. Un poste de déchargement en mer pour les pétroliers (sea-line pétrolier) est installé en 1968. Les dépôts de stockage de gaz datent également de cette période, implantés sur une extension de la zone portuaire par rachat de 150000 m² de terrains à la Société méridionale Salinière. Le quai Est 2 est également aménagé entre 1963 et 1964, puis agrandi en 1970-1971, 1973-1974 et 1984. Il est équipé en engins de manutention provenant du quai Est 1 (grues Hoïst et Derrick), puis de deux grues neuves du constructeur Caillard, une grue 6 t en 1965, puis une grue 10 t en 1967. Les années 1960 sont enfin marquées par la construction du silo à céréales de la société Jokelson et Handstaem. Ces aménagements portuaires permettent d'augmenter le trafic qui franchit pour la première fois le cap du million de tonnes en 1966 ; il dépasse les deux millions en 1989. En 1998, une grue 32 t (grue G14) est installée sur le quai Est 2 (démantelée en 2023). En 2011, une grue 84 t du constructeur Liebherr vient compléter les équipements de manutention, une seconde identique est achetée en 2019. Une grue 124 t également du constructeur Liebherr est livrée en 2022 et mise en service en 2023.

Entre 1948 et 2007, le port de commerce de Port-la-Nouvelle a été géré par la CCI de l'Aude. En 2007, il devient la propriété de la Région Languedoc-Roussillon. La Région Occitanie en cède la gestion à une société d'économie mixte à opération unique (SEMOP) en 2021.

Le port de commerce de Port-la-Nouvelle est classé d'intérêt national. Il se place au 3e rang des ports de commerce français de la Méditerranée, après Marseille et Sète (plus de 1,5 millions de tonnes de trafic en 2022). Durant ces dernières décennies, plusieurs activités ont largement dominé : le stockage pétrolier pour l'import, le stockage des céréales pour l'export et le stockage pour les carrières et cimenterie Lafarge, entreprise voisine du port de commerce (LafargeHolcim). Le vrac sec représente plus de 300 000 t de marchandises diverses manutentionnées chaque année (minéraux, nourriture animale, fertilisants, produits forestiers, sacheries, produits des filières de recyclage, biens industriels). Le port de commerce de Port-la-Nouvelle entreprend actuellement d'importants travaux pour l’accueil de plus grands navires (infrastructures en eau profonde - hauteur d’eau 16 m) et la diversification des activités. Le port souhaite en particulier se spécialiser dans les éoliennes en mer flottantes : un site de construction et d’assemblage d’éoliennes offshore a été aménagé (6 turbines seront assemblées en 2023 et 2024 sur le port) ainsi qu’un quai à colis lourds. Le port doit également héberger, dans quelques années, une usine de production d’hydrogène vert.