La tradition veut que l'hôpital d'Ax-les-Thermes ait été fondé par Roger, comte de Foix, à la demande de Saint-Louis pour y accueillir les croisés revenus lépreux. Cette information est reprise par la plupart des historiens, notamment depuis les écrits d'Hippolyte Marcailhou d'Aymeric en 1900. Cependant, aucun document ne permettant de confirmer cette hypothèse n'a pu être retrouvé à ce jour. L'existence de l'hôpital est tout de même attestée depuis le début du 14e siècle et il est mentionné à plusieurs reprises dans les registres d'inquisition de Geoffroy d'Ablis et de Jacques Fournier. Il ne subsiste aucun vestige visible remontant au Moyen Âge, hormis le bassin des Ladres dont l'histoire est étroitement liée à celle de l'hôpital.
La chapelle de l'hôpital, Notre-Dame-des-Bains, est attestée dans la documentation écrite à partir du 16e siècle. Elle est alors toujours associée à la présence d'une étuve. La chapelle aujourdhui visible ne paraît cependant pas avoir été construite avant le 18e siècle. L'étuve, qui se trouvait accolée au clocher, a été démolie dans les années 1980.
Le premier plan connu de l'hôpital remonte à 1821. Il occupe alors une surface nettement plus réduite qu'aujourd’hui', correspondant aux abords immédiats de la chapelle. L'état des sections du cadastre de 1827 précise en outre que la propriété de l'église est alors contestée entre la mairie et l'hôpital, et que l'étuve appartient à Jean-Baptiste Boulié comme les établissements thermaux du Couloubret et du Teich.
Dans les années 1830, l'hôpital assure lhébergement et le traitement des malades, mais accueille aussi un enseignement dispensé par les religieuses de Nevers, gestionnaires de l'établissement. Au même moment est édifié un pavillon pour le traitement des militaires. Celui-ci a aujourd’hui' totalement disparu et sa localisation est incertaine. Plusieurs demandes émanent du conseil d'administration de l'hôpital sont ensuite déposées afin d'obtenir le statut d'hôpital thermal militaire, jusquen 1853. Elles semblent être restées sans suite.
En 1846-1847, d'importants travaux sont réalisés sur la façade donnant sur la place du Breilh. Une nouvelle façade est édifiée, permettant d'harmoniser les deux édifices préexistants : l'ancien hospice, à droite, et un édifice plus récent dépendant lui aussi de l'hôpital, à gauche. Les premières bases d'une façade ordonnancée sont ainsi posées et celle-ci ne connaît par la suite que peu de modifications. Le projet est réalisé par J.B. Aury, conducteur des Ponts et Chaussées. L'arc couvrant la porte d'entrée de l'hôpital de ce côté porte la date « 1846 » correspondant à cette phase de travaux.
Dans les années 1864-1865, il est projeté de construire une piscine et de nouvelles baignoires dans l'hospice, cependant il ne'st pas certain que les travaux aient été réalisés.
Vers 1870, l'hôpital rachète les maisons qui se trouvaient au nord-est, entre les bâtiments de lhôpital et l'hôtel d'Espagne. Elles sont détruites pour procéder à l'agrandissement de l'hôpital. La ruelle qui séparait ces différents édifices devient alors une impasse couverte et elle est rapidement intégrée au bâtiment de l'hôpital. La date « 1879 », portée sur la grille de la porte principale, correspond à cette campagne de travaux. Le monogramme « AM » présent sur cette même grille s'explique peut-être par le fait que l'église, à laquelle on accède par cette porte, est dédiée à Notre-Dame.
En 1888, l'hôpital thermal accueille 68 lits destinés aux malades du département.
D'importants travaux sont réalisés au début des années 1890. Le décompte définitif des travaux date de 1893. Le crépi extérieur a été refait et les volets de la façade nord changés, une salle d'isolement a été aménagée au 2e étage, et plusieurs pièces ont fait l'objet d'une rénovation des plâtres et peintures des murs et plafonds.
En 1931, puis en 1934, S. Simorre, architecte à Foix et à Toulouse, propose un projet de restauration de l'hôpital. Les plans dressés en 1936 par H. Dumas, ingénieur à Toulouse, ne sont guère différents. L'hôpital comporte alors au rez-de-chaussée : la chapelle, trois réfectoires, la cuisine, la morgue, un ouvroir, une pièce abritant une baignoire deau thermale et divers débarras et réduits, organisés de part et d'autre de la galerie et de la cour occupant l'emplacement de l'ancienne ruelle. Le premier étage abrite une dizaine de chambres, un dortoir, un bureau et une bibliothèque (devenue salon en 1936). Le deuxième étage accueille plusieurs salles communes destinées principalement aux blessés et aux personnes âgées, femmes et hommes séparés. Enfin, le troisième étage abrite une salle d'opération, une salle de stérilisation des appareils, trois chambres et plusieurs salles dont la destination nest pas précisée. Deux cages descalier, vestiges des états antérieurs de l'hôpital séparé en deux corps de bâtiment, desservent l'ensemble des niveaux.
L'hôpital Saint-Louis est classé comme « hôpital rural » en 1962. Il est partiellement transformé en maison de retraite en 1976, et agrandi à l'emplacement de l'ancien hôtel dEspagne dans les années 1980-1990. L'hôpital est à nouveau agrandi vers 2010 avec l'acquisition de l'ancien établissement thermal du Breilh qui est réaménagé en centre de rééducation fonctionnelle. Le centre hospitalier accueille aujourdhui un EHPAD (Établissement dHébergement pour Personnes Âgées Dépendantes) aux 1er et 2e étage, un SSR (Soins de Suite et de Réadaptation) locomoteur au 3e étage et un SSR polyvalent au 4e étage. L'ensemble des espaces intérieurs a été modifié pour répondre aux règlementations actuelles en matière d'hygiène et de sécurité. Seule la chapelle est à peu près conservée dans son état du 18e ou du 19e siècle.
