Le dépôt de Nîmes a été mis en service en 1884 par la Compagnie Paris-Lyon-Méditerranée, en remplacement d’un site préexistant, implanté au nord-ouest de l’ensemble actuel. Ce nouvel établissement est constitué, à l’époque, de deux rotondes circulaires reliées par un atelier de levage. Un fronton ouvragé, surmontant vraisemblablement l’entrée de cet atelier, et portant la date « 1884 » a été déposé et se trouve à l’entrée du site. La fonction de dépôt prend le pas sur la fonction d’atelier de réparation dès les premières décennies du XXe siècle. Le site a compté jusqu’à 3 rotondes. Seules deux d’entre elles (la nord et la sud) ont été, en partie, conservées. La rotonde sud a été reconstruite, en 1947, en béton. Les deux plaques-tournantes sont encore en service. L'ancien atelier de levage des locomotives est occupé pour moitié par le Musée du Chemin de Fer (depuis 1988) et pour moitié par un atelier SNCF (atelier de maintenance d’engins).
En 1937, 217 cheminots sont affectés au dépôt de Nîmes.
Plusieurs machines-outils provenant de Miramas sont conservées par le musée, de même que du matériel roulant protégé au titre des Monuments historiques (locomotive E4162 et wagon-tombereau T730 127). Le musée compte une locomotive à vapeur, plusieurs locomotives électriques, 1 draisine, 1 wagon-foudre, 1 appareil « Castan », plusieurs locotracteurs ainsi qu’une collection (non inventoriée) d’objets liés au patrimoine ferroviaire régional et national.
